Характеристики лекарственных средств и препараты ввода
Препарат, связанный с белками плазмы являются фармакологически неактивным. Для проявления специфического действия он должен высвободиться. При некоторых патологических состояниях количество белков плазмы крови уменьшается, развивается гипоальбуминемия.
Это наблюдается при заболеваниях печени, ожоговой болезни, белковом голодании и т.д. Ипоальбуминемия развивается также у лиц пожилого и старческого возраста. При таких условиях увеличивается свободная фракция лекарственных веществ, их фармакологическое действие растет, могут развиваться токсические эффекты. Особое значение это приобретает при назначении лекарств, в которых степень связывания с белками крови достаточно высок, например, диазепама, бутамиду, дифенина, индометацина, фуросемида, хинидина т.д.
Поэтому при указанных патологических состояниях, также у пациентов пожилого и старческого возраста, дозы лекарств необходимо уменьшать. В некоторых случаях высокая степень связывания лекарственных веществ с белками крови обусловливает удлинение их действия. Это характерно для сульфадиметоксин, сульфапиридазина. Ряд соединений, прежде жирорастворимых, в значительной степени распределяется в тканях. При этом препарат может создавать депо в жировой ткани, постепенно из него высвобождается и дольше проявлять свое действие. Например, для эфира характерен длительный период так называемой посленаркозной депрессии: сонливость, вялость, заторможенность. Эти эффекты связаны с постепенным высвобождением вещества из жировых депо. Распределение лекарственных веществ также зависит от их способности проникать через биологические барьеры, в частности, гематоэнцефалический (ГЭБ).
ГЭБ - это система мембран, отделяющий нервную ткань и СМЖ от крови. Все наркозные средства, лекарства, воздействующие на психику, хорошо проникают через ГЭБ. Антибактериальные препараты, которые преодолевают этот барьер, в частности левомицетин, метронидазол, могут быть применены для лечения воспалительных процессов ткани мозга и его оболочек. Проницаемость ГЭБ для лекарств может возрастать при менингите (воспалении мозговых оболочек). Некоторые вещества, например тубокурарин, дитилин, метацин, цефалоспорины, практически в мозговую ткань не проникают. Метаболизм лекарственных веществ в организме. Основной целью преобразований, которым подлежит молекула врачебной или иной посторонней вещества после поступления в организм, является уменьшение ее токсичности и ускорение выведения из организма.
Совокупность процессов, обеспечивающих эти преобразования, называется метаболизмом или биотрансформацией. Посторонние для организма соединения, в том числе большинство лекарственных средств, получивших название ксенобиотиков (греч. xenos - чужой). Биотрансформация происходит преимущественно в печени, но является существенным также в почках, легких, стенке кишечника, поединки, мозга и других органах и тканях. Различают два основных этапа биотрансформации.
Первый этап осуществляется с участием монооксигеназной систем эндоплазматического ретикулума, которые являются составной микросомальной ферментной системы. В процессе преобразований первой фазы вещество может окисляться (фенобарбитал), дезаминоваться (эфедрин), восстанавливаться (пропранолол), гидролизоваться (новокаин). В результате в большинстве случаев фармакологически активное лекарственное вещество превращается в фармакологически неактивное. Но иногда продукты первой фазы имеют высокую активность: кодеин превращается в морфин, диазепам - на оксазепам т.д. В ряде случаев продукты 1 этапа имеют гораздо большую токсичность, чем исходное соединение. Такое явление получило название “летального синтеза”. Например, из этилового спирта образуется токсичный ацетальдегид, с метилового спирта - формальдегид и муравьиная кислота, с изониазиду - моноацетилгидразин.
На втором этапе метаболизма к продуктам реакции 1 фазы присоединяются остатки кислот, образующиеся конъюгаты с глутатион и аминокислотами. Например, морфин, парацетамол соединяются с глюкуроновой кислотой, гепарин, изадрина - с остатками серной кислоты, сульфаниламиды - уксусной. Конъюгаты с глутатион образуют этакриновая кислота, фторотан. В результате возникают соединения, которые хорошо растворяются в воде и плохо - в липидах. Поэтому они не проникают в ткани и быстро выводятся с мочой, а если их относительная молекулярная масса большая 300 - с желчью. После этой фазы лекарственные вещества практически полностью теряют свою биологическую активность.
