Печень и болезни ФКУ
При проведении нейросонографии у детей раннего возраста проявляют: УЗ-признаки внутричерепной гипертензии; умеренную вентрикуломегалию; УЗ-признаки метаболического энцефалопатии. Со временем в клинической картине на первый план выступают изменения со стороны нервной системы, что связано со вторичным, токсическим повреждением мозга. Прогредиентном характер заболевания позволяет предположить постепенный рост тяжести структурных и функциональных нарушений. При проведении ЯМРТ головного мозга оказываются патологические изменения белого вещества мозга, особенно в зонах смежного кровообращения в бассейнах задней и средней мозговых артерий. При патологоанатомическом исследовании основные изменения локализуются в мозге, наряду с микроцефалией имеют место процессы демиелинизации в основном кортикоспинальных и кортико-мозжечковой проводящих путей и зрительного тракта, выраженная потеря нейронов, диффузная глиоза.
При проведении УЗИ печени обнаруживаются диффузные изменения паренхимы печени, что может быть проявлением жировой инфильтрации. Эти изменения играют начну роль в генезисе церебральных нарушений и дисбалансе липидного обмена.
Обнаружены клинические признаки следует сравнивать с показателями развития здорового ребенка.
Признаки нарушений метаболизма:
1. Появление симптомов заболевания в связи с изменением диеты.
2. Остановка или задержка физического развития.
3. Сильное влечение или отвращение к некоторым продуктам.
4. Кровное родство родителей.
5. Задержка умственного развития, судороги или необъяснимая смерть.
6. Необъяснимая задержка развития.
7. Необычный запах выдыхаемого воздуха.
8. Нарушение роста волос, особенно алопеция.
9. Микроцефалия или макроцефалия.
10. Нарушение мышечного тонуса.
11. Органомегалия.
12. Грубые черты лица, толстая кожа, ограничение подвижности суставов, гирсутизм.
Клиникогенетичные особенности отдельных форм ФКУ. Классическая ФКУ - аутосомнорецесивне заболевание, вызванное мутацией гена фенилаланин-4-гидроксилазы, локализованного на 12q24. В РАН локализован более 100 мутаций, включая замены, инсерции, делеции. Заболевание развивается в результате воздействия на организм больших количеств ФА и продуктов его метаболизма (фенил-пировиноградной, фенилуксусной, фенилмолочнои кислот, фенилетиламину и других). Последние аккумулируются в организме вследствие полного или частичного отсутствия фермента. ФА и его метаболиты ингибируют биохимические процессы, необходимые для нормального развития мозга (обмен белков, липопротеидов, транспорт аминокислот (АК), метаболизм гормонов), обуславливая нарушения миелинизации нервной системы у детей, повреждение паренхимы печени и целый ряд других метаболических расстройств. ФА и продукты его побочных путей метаболизма влияют также на декарбоксилазы 3,4-ди-гидроксифенилаланиную (ДОФА), вследствие чего страдает синтез норадреналина, адреналина и допамина.
В связи с этим у больных снижена концентрация катехоламинов и повышенная чувствительность к адреналину, что сказывается на большем, чем в норме, повышении артериального давления после введения адреналина. Нарушение обмена моноаминовых нейромедиаторов (катехоламинов, серотонина) имеют большое значение в патогенезе ФКУ. Они играют важную роль в функционировании ЦНС. У больных ФКУ увеличенное выделение с мочой индолоцтовои и индолмолочнои кислот и снижена концентрация серотонина в крови, что свидетельствует о нарушении обмена триптофана. Избыточное количество ФА подавляет активность фермента тирозиназы, вследствие чего нарушается образование пигмента меланина, который лежит в основе патогенеза одного из характерных симптомов ФКУ - слабой пигментации кожи, волос и радужной оболочки глаз.
Следует иметь в виду, что нарушение функции печени играют роль в генезе мозговых расстройств. У большинства больных на ФКУ оказываются разные биохимические и морфологические изменения: диспротеинемия, компенсированный метаболический ацидоз, признаки белковой, жировой дистрофии печени с нарушением окислительной и синтетической функции гепатоцитов. У пациентов с ФКУ развиваются неврологические нарушения (задержка психомоторного развития с переходом в умственную отсталость, судороги, эпиеквиваленты, нарушения мышечного тонуса и рефлекторной сферы, аномалии поведения и т.п.), поражение желудочно-кишечного тракта (рвота, снижение аппетита, умеренное увеличение печени) , кожи (дерматиты, экзема, гипопигментация кожи и ее дериватов), почек (вторичная тубулопатия, обусловлена выведением патологических продуктов метаболизма, что сопровождается специфическим запахом мочи), а также другие клинические проявления. ФКУ манифестирует на первом году жизни, чаще в возрасте 2-6 месяцев.
При классической ФКУ уровень ФА в крови достигает более 15 мг% (900-1200 мкмоль / л). В моче присутствуют продукты декарбоксилування и трансаминирования ФА. ФКУ, связанная с недостаточностью коферментов. Наряду с «классической» формой ФКУ описаны атипические формы. Примерно у 2% детей повышенная концентрация ФА обусловлена дефектом фермента, необходимого для образования тетрагидробиоптерину. Заболевание наследуется аутосомнорецесивно. Генетический дефект локализован на 4р15.3. В случае недостаточности дигидро-птеридинредуктазы нарушается восстановление тетрагидробиоптерина (ВН4), который принимает участие как кофактор в гидроксилуваннии ФА, тирозина и триптофана, необходимых для образования предшественников нейромедиаторов катехоламинов и серотонинового ряда (L-ДОФА и 5-окситриптофану.
Это ведет к снижению содержания в тканях больного гомованильной и 5-оксииндолоцтовой кислот. Существенно снижается уровень фолатов в крови, что обусловлено связью обмена фолатов и биоптерину (дигидроптеринредуктаза участвует в метаболизме тетрагидрофолиевой кислоты). ВН4 синтезируется из гуанозинтрифосфата. Известны несколько ферментных дефектов, ведущих к его дефициту.
